Det finnes i alle celler og har ekstremt viktige oppgaver i kroppen vår – det lille molekylet med det lange navnet nikotinamid-adenin-dinukleotid – bedre kjent som NAD⁺. Molekylet trengs i mer enn fem hundre forskjellige og livsviktige reaksjoner inni cellene våre.
"At vi kan ha sterke muskler og en frisk hjerne når vi er nitti, det er målet vårt."
Men dessverre – med alderen mister cellene evnen til å produsere nok NAD⁺ til å beskytte seg selv og utføre oppgavene sine. Når kroppen vår eldes, er den nemlig ikke like god lenger til å ta opp og utnytte næringsstoffene som skal til for å produsere det viktige molekylet. Skader fra miljøet, dårlig kost, mangel på mosjon og kronisk stress kan også redusere produksjonen og øke forbruket.
Det begynner tidlig. Nivået av NAD⁺ synker så smått allerede fra vi er i trettiårene. Når vi runder seksti, viser studier at nivået er falt med 50 prosent i huden og med 10-25 prosent i musklene og i hjernen. Etter hvert kan energistoffskiftet i cellene svikte, og skader i cellene repareres ikke like lett. Da øker risikoen for å utvikle sykdom.
I mye bedre form
Det ble oppdaget i 1906. Siden har molekylet vært mye studert i mange land. For om lag ti år siden begynte forskere å eksperimentere med å gjenopprette NAD⁺-nivåene i cellene til dyr. Resultatene er til dels oppsiktsvekkende. Dyrene viser seg å komme i bemerkelsesverdig mye bedre form – de er friskere selv om de er gamle.
En av dem som har bidratt aller mest her til lands, er Evandro Fei Fang. Han er førsteamanuensis ved Avdeling for klinisk molekylærbiologi ved Universitetet i Oslo og på Akershus universitetssykehus (Ahus).
– Å gjenopprette nivået av NAD⁺ i cellene kan bli en av de viktigste måtene å forebygge sykdommer på, og bidra til friskere og sunnere aldring.
Fang har etablert en svært aktiv gruppe som forsker på aldring og demens på internasjonalt høyt nivå, Evandro Fang Lab. Virksomheten foregår blant annet på det ultramoderne EpiGen-laboratoriet ved Ahus.
– Når vi øker nivåene av NAD⁺, ser vi at det har direkte og positive virkninger på nyrer, nerver, hjerte, blodkar, immunforsvar og stoffskifte – og ikke minst på hjernen.
Ingen kur
Stadig flere får hjernesykdommen det er umulig å bli frisk av. Alzheimers sykdom er den vanligste årsaken til demens, og over hele verden jobber forskere intenst med å finne medisin som virker. Hvorfor sykdommen oppstår, er ikke klart.
Men noe vet forskerne: I hjernen til Alzheimer-pasienten dannes giftig proteinplakk og nervecellefloker. Dette ‘avfallet’ blokkerer kommunikasjonen mellom nervecellene og bryter av prosessene som cellene trenger for å overleve. Flere hundre legemidler har vært testet ut – de fleste rettet mot å eliminere slike plakk og floker, men uten å få det til.
Et nytt spor
Evandro Fei Fang og kollegene hans har valgt et annet spor. Sporet er blitt omtalt som ‘banebrytende’ i den intense jakten på effektive medisiner mot den dødelige sykdommen. Hypotesen deres er at cellene selv kan greie jobben med å fjerne det dødbringende avfallet som oppstår i hjernen hos pasientene. De trenger bare litt hjelp.
– Vi har konsentrert mye av forskningen vår om de små energifabrikkene som befinner seg inne i cellene våre, mitokondriene. De produserer energien som cellen trenger for å utføre oppgavene sine. Ved å bruke oksygen, danner mitokondriene energi, men NAD⁺ er nødvendig for å få til dette, påpeker Fang.
De små kraftverkene er ikke minst viktige i hjernen. Selv om hjernen bare utgjør fire prosent av kroppsvekten, krever den store mengder energi. Mitokondriene i hjernen produserer hele 25 prosent av energien kroppen bruker. Hver hjernecelle har flere hundre små kraftverk til å gjøre jobben.
Håndterer avfall
Men cellene krever mer. For at de skal holde seg friske er de avhengige av et godt renovasjonssystem. Til stadighet skades og dør ulike deler av cellene. Normalt blir avfallet – proteiner og organeller, brutt ned av enzymer og går inn i stoffskiftet på nytt. Nesten ingenting går til spille – og uten at avfall hoper seg opp og skader cellen. Denne prosessen kalles autofagi, som betyr selvspising.
Når renselsesprosessen omfatter mitokondriene kalles den mitofagi. At mitokondrier får skader er derfor ikke farlig i seg selv: I unge, friske celler blir biter av de ødelagte mitokondriene effektivt fjernet og resirkulert.
Fang ber oss se for oss en søppelbil som fjerner avfall og holder byen ren.
– I cellene er mitokondriene motoren i denne bilen. Det trengs en sterk motor for å få jobben gjort. Men når vi blir eldre, fungerer dessverre ikke motoren like godt som før. Mitokondriene er slitne etter langvarig arbeid og blir ikke fornyet fort nok. Avfall hoper seg opp og kan gjøre stor skade.
Renholdet svikter
Fang og forskergruppen hans har påvist at vi får flere og flere ødelagte mitokondrier etter hvert som vi blir eldre. Cellene klarer heller ikke å kvitte seg med restene fra de små kraftverkene sine. Opphopning av ødelagte mitokondrier forstyrrer de normale prosessene i cellen. For noen får dette ekstra alvorlige konsekvenser.
– Vi vet at mitokondriene er skadet og ødelagt hos folk med Alzheimer. Cellenes kraftverk produserer ikke lenger energien cellen trenger for å bli kvitt hjernesøppelet. Avfallsstoffer samler seg isteden opp i hjernen.
Når renholdet svikter, greier ikke cellene å produsere like mye energi som før. Etter hvert vil det føre til massedød av nerveceller i hjernen – som vi ser hos mennesker med Alzheimer, Parkinson og andre nevrodegenerative sykdommer.
Årsak til Alzheimer
Å forstå hvorfor Alzheimer oppstår er avgjørende for å kunne hindre den i å utvikle seg. Det er ikke akkurat hverdagskost å peke ut en ny årsakssammenheng for sykdommen som rammer millioner av mennesker i verden. Men det er akkurat dét forskerkollegene på UiO og Ahus gjør.
– Sviktende mitokondrierenhold, defekt mitofagi, er en viktig årsak til utviklingen av Alzheimers sykdom, slår Evandro Fei Fang fast. Hypotesen hans har blitt svært godt mottatt i det internasjonale forskningsmiljøet og har blitt understøttet av forskning i flere land.
– Når motoren fungerer, når cellens mitokondrier er friske, lager de energi nok til at cellene effektivt kan rense seg selv. Det kan bremse eller stoppe sykdomsutviklingen hos pasienten. Derfor blir det om å gjøre å reparere søppelbilens motor og komme i gang med ryddejobben som har ventet så lenge, sier Fang.
Får renholdet i gang igjen
Forskerne bestemte seg for å lete etter stoffer som stimulerer til selvrens.
– I forsøkene våre har vi greid å finne fram til flere molekyler som har denne virkningen – først og fremst NAD⁺. Molekylet deltar i energiproduksjonen i mitokondriene og i mange andre reaksjoner i cellen. I mitokondriene finnes det normalt rikelige mengder av NAD⁺, men mengden avtar altså med alderen.
I flere forsøk har Fang og kollegene gitt tilskudd av molekylet.
– NAD⁺ kan ikke gå inn i cellene direkte, men kroppen kan bruke forløpere som cellene så omdanner til NAD⁺. En slik forløper er nikotinamid-ribosid (NR), som er en form for vitamin B3.
Mus på svøm
Fang og kollegene har gjennomført mange tester på laboratoriet for å finne ut om NAD⁺ har virkningen de håper på. En av testene går under navnet ‘vannlabyrinten’.
– Mus kan svømme, men de hater vann. Vi slipper forsøksmus med Alzheimer ut i en beholder med vann, etter først å ha vist dem at det finnes en liten plattform de kan redde seg opp på – men som er litt under overflaten og som de derfor ikke kan se. De må huske plasseringen. Skilt festet på veggene rundt vannbeholderen skal hjelpe dem med orienteringen. Vi ser at Alzheimer-musene svømmer rundt uten mål og mening. De har åpenbart glemt hva de lærte. Vi ga musene forløpere til NAD⁺ i drikkevannet og gjorde testen på nytt. Hukommelsen hadde forbedret seg. Musene fant plattformen etter en stund.
Forskerne har vist at når de i tillegg trener musene fysisk, blir effekten større:
– Vi lot dem løpe på tredemølle 30 minutter hver dag i to måneder. Da vi tok vannlabyrint-testen igjen, hadde hukommelsen bedret seg enda mer, musene svømte rett mot plattformen, forteller Fang.
– Det er tydelig at når vi kombinerer NAD⁺ med fysisk trening, oppstår en synergieffekt, to sammen virker altså bedre enn én. Kombinasjonsbehandlingen stimulerer mitofagi og motvirker hukommelsestap hos forsøksdyrene.
Tester på mennesker
– Men kan de oppløftende resultatene overføres til oss mennesker?
– Vi har forsket på de underliggende, molekylære mekanismene i mange år og vet at de er felles for ulike arter. På laboratoriet har vi testet stoffene på hjernevev fra mennesker med Alzheimer. Resultatene bekrefter det vi fant hos forsøksdyrene. Nå gjør vi studier direkte på mennesker for å undersøke effekten av NAD⁺ på Alzheimers sykdom. Forsøkene foregår i Danmark og ledes av professor Vilhelm Bohr, barnebarnet til fysikeren Niels Bohr, forteller Fang.
Forskerne vet at forsøkene er trygge, men er spente på å dokumentere nytten demenspasienter har av NAD⁺.
– Å finne den riktige dosen og identifisere mulige bivirkninger er noen av målene vi har for disse utprøvingene. Så langt har vi ikke funnet noen bivirkninger i forsøkene våre.
Tropisk frukt virker
Men også flere andre naturlige molekyler har vist seg å øke cellenes evne til å rense seg selv, blant annet molekyler fra tropiske frukter.
– Vi har identifisert og testet molekyler fra granateple og pasjonsfrukt – som vi ser kan gjøre avfallshåndteringen mer effektiv. Et av de mest spennende funnene våre er pasjonsfruktens effekt. Vi har oppdaget at et ekstrakt fra pasjonsfrukt kan øke renselsesprosessen i cellene, forteller han.
Forsøkene er utført på mus, på rundormen C.elegance og også på levende hjernevev fra mennesker.
– Da vi tilførte stoffene, satte det i gang rensing av de dysfunksjonelle mitokondriene i hjernecellene. Vi så at dyrene fikk redusert hukommelsestapet sitt betraktelig.
Medisin mot Alzheimer
Evandro Fei Fang sier at grunnforskningen han og kolleger har drevet i mange år, nå gjør det mulig å ta forskningen et steg videre.
– Målet vårt er å utvikle en medisin som stimulerer cellenes evne til selvrensing. Da kan vi angripe Alzheimers sykdom på et tidlig stadium, før ødeleggelsene har kommet for langt, understreker han.
Fang roser doktorgradsstudentene sine, rekruttert fra mange forskjellige land.
– De er ivrige og jobber svært hardt. Mye arbeid gjenstår, men jeg tror det er mulig å utvikle medisiner for å bremse og stoppe Alzheimer innen få år, sier han.
Å få fart på rensingen av cellene kan gi flere gode virkninger, det får mer skadelig avfall ut av hjernen. Men også selve renseprosessen kan bli bedre enn den har vært på lenge – til glede for mer enn hjernen.
– Får vi til mer effektiv rensing av ødelagte mitokondrier, kan også hjertet og musklene bli sterkere. Aldersforandringer med svak mitofagi rammer nemlig etter hvert hele kroppen.
Fang viser til at vi kan få i oss NAD⁺ gjennom flere matvarer – for eksempel melk eller øl, men at vi måtte ha drukket enormt mye for at det skulle gi noen virkning.
– Derfor tester vi ut et kosttilskudd med forløpere til NAD⁺ i ren form, forteller han.
Cellenes egen produksjon
Forskerne jobber også med å styrke cellenes egen produksjon av stoffet. Nivået av NAD⁺ reguleres av produksjonen og forbruket av stoffet i cellene. De bruker kunstig intelligens i arbeidet med å utvikle en mulig ny medisin, og har allerede funnet flere stoffer som øker cellenes produksjon av det ekstremt viktige molekylet.
– Om resultatene blir slik vi tror og håper, kan vi gjøre mer enn å hjelpe Alzheimer-pasienter. Da kan vi alle få hjelp til å unngå noen av de normale og tilsynelatende uunngåelige effektene av aldring. Tenk om vi kunne slippe å bli skrøpelige og pleietrengende, men ha sterke muskler og en frisk hjerne når vi er nitti. Det er en drøm.
Men det er mer enn som så, legger den anerkjente forskeren til.
– Det er målet vårt.
Kilder: agelab.no, ahus.no, med.uio.no